Metolazone

Metolazone
Nome IUPAC
7-cloro-2-metil-3-(2-metilfenil)-4-oxo-1,2-diidroquinazolina-6-sulfonamide
Nomi alternativi
Diulo, Microx, Mykrox, Zaroxolyn
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare	C16H16ClN3O3S
Massa molecolare (u)	365,8 g/mol
Numero CAS	17560-51-9
Numero EINECS	241-539-3
Codice ATC	C03BA08
PubChem	4170
DrugBank	DB00524
SMILES	CC1NC2=CC(=C(C=C2C(=O)N1C3=CC=CC=C3C)S(=O)(=O)N)Cl
Proprietà chimico-fisiche
Costante di dissociazione acida (pKa) a {{{Ka_temperatura}}} K	9,72
Solubilità in acqua	60,3mg/L a 25 °C
Coefficiente di ripartizione 1-ottanolo/acqua	4,1
Temperatura di fusione	253-259 °C
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeutica	diuretici
Modalità di somministrazione	orale
Dati farmacocinetici
Emivita	14 ore
Proprietà tossicologiche
DL50 (mg/kg)	LD50 orale (ratto e topo) = >5 mg/kg LD50 intraperitoneale (ratto) = >5 mg/kg LD50 intraperitoneale (topo) = >1.500 mg/kg LD50 sottocutaneo (ratto e topo) = >5 mg/kg
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
Frasi H	H315, H319, H335
Consigli P	P261, P264, P264+P265, P271, P280, P302+P352, P304+P340, P305+P351+P338, P319, P321, P332+P317, P337+P317, P362+P364, P403+P233, P405 e P501

Il metolazone è un composto chimico di formula ${\ce {C16H16ClN3O3S}}$ che in condizioni normali si presenta come un solido cristallino inodore e insapore. Il composto considerante dopante e pertanto vietato.

Struttura e caratteristiche fisiche

Il composto è una chinazolina formata da 1,2,3,4-tetraidrochinazolin-4-one che presenta quattro sostituenti: metil in posizione 2, 2-tolil in posizione 3, sulfamil in posizione 6 e cloro in posizione 7. Esso presenta le seguenti caratteristiche:

• 2 donatori di legami a idrogeno
• 5 accettori di legami a idrogeno
• 2 legami che possono ruotare
• massa monoisotopica = 365,0600902 g/mol
• area polare = 101 Ų
• sezione d'urto trasversale = 181.2 Ų [M+H]⁺
• 24 atomi pesanti
• un elemento stereogenico

Il composto risulta inoltre sensibile alla luce.

Reattività e caratteristiche chimiche

Spettri analitici

Sono disponibili i seguenti spettri del composto:

• spettro GC-MS: tre picchi a 350, 352 e 259 m/z
• spettro MS-MS: 5 picchi principali a 259, 366, 261, 260 e 368 m/z
• spettro LC-MS: 5 picchi principali a 259, 366, 261, 260 e 368 m/z
• spettro ATR-IR: tre picchi principali a ravvicinati a 570, 510 e 630 cm^-1
• spettro Raman: un picco principale a 715 cm^-1

Farmacologia e tossicologia

Farmacocinetica

Il composto viene assorbito rapidamente dopo somministrazione orale con il raggiungimento della concentrazione plasmatica massima dopo 1,5 ore.

Il volume di distribuzione varia tra 108,7± 21,3 L e 126,3 ± 53,4 L, raggiungendo una percentuale di legame con le proteine plasmatiche pari al 95%.

Il composto è sottoposto alla circolazione enteroepatica.

Viene eliminato mediante le urine e ha un'emivita di 6 - 8 ore.

Farmacodinamica

Il composto agisce inibendo il trasporto attraverso l'epitelio dei tubuli renali, specialmente quelli distali, diminuendo il riassorbimento del sodio e aumentando l'escrezione di sodio, cloruro e acqua.

Effetti del composto e usi clinici

Appartiene alla classe dei diuretici tiazidici che aumenta la produzione di urina da parte dei reni e previene il riassorbimento dell'acqua. Viene utilizzato per il trattamento dell'ipertensione da solo o, nelle forme più gravi, associato ad altri medicinali antiipertensivi. Risulta inoltre indicato per la ritenzione idrico-salina. Il composto è in grado di attraversare la placenta ed è presente nel latte materno.

Esso ha effetti su:

• la carbonato deidratasi 1 (CA1), 2 (CA2), 3 (CA3), 4 (CA4), 5A (CA5A), 5B (CA5B), 6 (CA6), 7 (CA7), 9 (CA9), 12 (CA12), 13 (CAr13) e 14 (CA14)
• le proteine SLC12A1 e SLC12A3
• l'idrossisteroid 17-β deidrogenasi 10 (HSD17B10)
• il recettore NR1I2
• il citocromo CYP3A4
• le proteine codificate dai geni HLA-B e HLA-DQB2

Tossicologia

Sono disponibili le dosi tossiche minime per l'uomo:

• TDLO (uomo) = 2 mg/kg/2W-I -> effetto: vasocostrizione
• TDLO (donna) = 150 μg/kg -> effetto: anestetico generale, convulsioni, epilessia, spasticità

Controindicazioni ed effetti collaterali

Il medicinale è controindicato in pazienti con:

• ipersensibilità al composto
• insufficienza epatica
• insufficienza renale
• bassi livelli di potassio nel sangue
• iperuricemia sintomatica
• malattia di Addison
• donne in gravidanza
• durante l'allattamento

Tra gli effetti collaterali troviamo:

• comuni
  • cefalea
  • anoressia
  • vomito
  • disturbi addominali
  • crampi muscolari
  • vertigini
  • iperuricemia
  • iperazotemia
• rari
  • leucopenia
  • anemia aplastica
  • piastrinopenia
  • attacchi di gotta
  • sonnolenza
  • parestesia
  • agitazione
  • difficoltà a prendere sonno
  • sincope
  • annebbiamenti della vista
  • palpitazioni
  • dolori al torace
  • ipotensione ortostatica
  • ipovolemia
  • trombosi venosa
  • stitichezza
  • secchezza della bocca
  • nausea
  • produzione di gas
  • peso allo stomaco
  • pancreatite
  • colestasi intraepatica
  • epatite
  • esantemi
  • alcalosi ipocloremica
  • glicosuria
  • iperglicemia
  • orticaria
  • porpora trombotica trombocitopenica
  • angiopatia necrotizzante
  • brividi

Interazioni

Interagisce con moltissimi farmaci e se assunto con il cibo si riduce l'irritazione, ma si riduce l'assorbimento. L'alcol può aumentare gli effetti del farmaco sulla pressione sanguigna.

Bibliografia

• British national formulary, Guida all’uso dei farmaci 4 edizione, Lavis, agenzia italiana del farmaco, 2007.
• Lusofarmaco, Farmabank 2006, Salerno, momento medico, 2005.

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