La ferrovia è stata aperta a tratte dal 1855 al 1858.
La prima tratta della linea Losanna – Ginevra va dalla stazione di Renens alla stazione di Morges. Fu messo in servizio il 1º luglio 1855 dalla Compagnie de l'Ouest-Suisse. Un anno dopo, il 5 maggio 1856, la tratta fu estesa alla stazione di Losanna dalla stazione di Renens, sempre ad opera della Compagnie de l'Ouest-Suisse.
Dall'altra parte della linea, il 18 marzo 1858, la tratta da Ginevra-Cornavin alla stazione di La Plaine fu messa in servizio dalla compagnia ferroviaria Lione-Ginevra. Nello stesso anno, la compagnia Ouest-Suisse prolungò la linea verso Ginevra da Morges mettendo in servizio un tratto fino a Coppet il 14 aprile 1858 e una settimana dopo, il 21 aprile 1858, verso Versoix . Due mesi dopo, il 25 giugno 1858, la ferrovia Ginevra-Versoix mise in servizio l'omonima tratta. La linea Losanna – Ginevra era quindi completata.
Il 1º gennaio 1902 la linea venne rilevata dalle nuove Ferrovie Federali Svizzere (CFF), che, nel 1925, procedette all'elettrificazione della linea in corrente alternata a 15 kV – 16⅔ Hz; l'inaugurazione dell'elettrificazione avvenne il 23 dicembre[1].
Dopo la seconda guerra mondiale, le FFS prolungarono la linea con la messa in esercizio del tratto da Ginevra alla stazione di smistamento di La Praille il 5 dicembre 1949, seguita da quella di smistamento di Losanna il 23 maggio 1971. Il 31 maggio 1987 è entrata in esercizio la tratta Châtelaine – Ginevra-Aeroporto. Il 29 giugno 2012 è entrata in esercizio la nuova fermata ferroviaria di Prilly-Malle, tra le stazioni di Renens e Losanna.
^(FR) Entre Lausanne et Genève, in Feuille d'avis de Vevey, Vevey, 24 dicembre 1925, p. 9. URL consultato l'11 febbraio 2019.
^(FR) Service des gares et des trains, in Rapport de gestion et comptes des Chemins de fer féderaux pour l'exercice de 1937, Berna, Ferrovie Federali Svizzere, p. 24.