Recettore (biochimica)

Schema di un recettore di membrana: il ligando (verde) lega il recettore (arancione) determinandone una modifica conformazionale che attiva dei sistemi di trasduzione intracellulari (rosso) del segnale

In biochimica per recettore s'intende una proteina cellulare in grado di riconoscere un agonista (endogeno o esogeno), instaurare con esso un legame altamente specifico e dare inizio alla catena di eventi biochimici che determinano poi uno o più effetti biologici.

Esistono diverse definizioni di recettore:

• in biologia e medicina il termine recettore fa riferimento a qualsiasi struttura in grado di reagire a sollecitazioni specifiche sviluppando una reazione caratteristica
• in immunologia un recettore è una struttura di membrana in grado di reagire con l'antigene
• in farmacodinamica il recettore è una macromolecola coinvolta nella trasmissione chimica dei segnali nella cellula o fra una cellula e l'altra che si può trovare sulla superficie della membrana cellulare o all'interno del citoplasma
• in biologia molecolare si tratta di particolari siti recettivi della membrana cellulare o delle strutture subcellulari in grado di reagire specificamente
• in neurofisiologia, il termine indica strutture nervose, morfologicamente ben definite e di varia complessità capaci di ricevere gli stimoli provenienti dall'esterno o dall'interno dell'organismo e di trasdurli in impulsi nervosi da inviare ai centri superiori

Tipologie di recettori

I recettori possono essere suddivisi in due grandi famiglie, a seconda della loro localizzazione cellulare:

1. recettori transmembrana
   • recettori ionotropi o recettori-canale
     • recettore colinergico nicotinico, che lega il neurotrasmettitore acetilcolina
     • recettori sigma (δ)
     • recettore della glicina
     • recettore del glutammato
       • recettore AMPA
       • recettore NMDA
     • recettore del GABA di tipo A e C
     • recettori della serotonina del tipo 5-HT3
   • recettori metabotropici
     • recettori accoppiati a proteine G
       • recettore colinergico muscarinico, che lega il neurotrasmettitore acetilcolina
       • recettori adrenergici, che lega le catecolammine (adrenalina e noradrenalina)
       • recettore del GABA di tipo B
       • recettore dell'angiotensina
       • recettore dei cannabinoidi
       • recettore della colecistochinina
       • recettori della dopamina
       • recettore dei leucotrieni
       • recettori oppioidi
       • recettore della rodopsina
       • recettore della somatostatina
       • recettori attivati da proteasi PAR
       • probabilmente molti altri ancora non definiti
     • recettori tirosin chinasici, tra cui:
       • recettore dell'EGF (fattore di crescita epidermico)
       • recettore dell'IGF-1
       • recettore dell'eritropoietina
       • recettori per le citochine, definiti anche recettori accoppiati a chinasi: sono recettori la cui struttura ed il meccanismo d'azione è simile a quello dei recettori tirosin chinasici. Al contrario di questi, i recettori per le citochine non hanno attività tirosin chinasica intrinseca, ma l'attività è mediata da una chinasi cellulare.
       • recettori guanilil-ciclasi: sono recettori ad attività guailato-ciclasica, poco rappresentati negli organismi superiori. Si possono ricordare:
         • recettore del peptide natriuretico
         • recettore della guanilina

           

           Recettore transmembrana: E = spazio extracellulare; I = spazio intracellulare; P = membrana plasmatica

2. recettori intracellulari
   • citosolici
     • recettore dei glucocorticoidi
     • recettore dei mineralcorticoidi
   • nucleari
     • recettore della vitamina D
     • recettore degli ormoni tiroidei
     • recettore degli ormoni steroidei
     • recettore dell'acido retinoico

Caratteristiche generali

Un recettore è una proteina in grado di formare complessi molecolari reversibili con determinate sostanze che prendono il nome di ligando, in siti specifici detti siti di legame. Nel caso di alcuni farmaci tale legame può essere permanente. Il legame con il ligando determina un cambiamento conformazionale nella proteina il quale innesca un segnale o una serie di segnali a cascata. L'interazione tra il recettore e il ligando è la chiave della maggior parte dei processi biologici (es. allosterismo, trasporto, trasduzione del segnale, regolazione della trascrizione e della traduzione, ecc.).

Nei recettori ionotropi la funzione di recettore e trasduttore del segnale ricadono sulla stessa proteina e i recettori enzimo-associati presentano siti di legame extracellulari. Nei recettori intracellulari invece la proteina recettpre è spesso legata a un complesso inibitore che può spostarsi all'interno della cellula.

Legame proteina/ligando

Il legame tra recettore e il legando può essere un legame covalente, un legame ionico, un legame ad idrogeno o un legame di Van der Waals e segue la reazione:

${\ce {proteina (P) + ligando(L) <=>>[k+1][k-1] complesso (PL)}}$ soggetta all'equilibrio di legame le cui costanti cinetiche di associazione ($K_{a}$) e di dissociazione ($K_{d}$) definiscono l'affinità tra le due. Nello specifico $K_{d}$, chiamata anche concentrazione di semisaturazione del ligando libero, rappresenta la concentrazione di ligando a cui metà dei siti di legame risulta occupata, più piccola la $K_{d}$ maggiore è la frazione di saturazione ad una stessa concentrazione di ligando.

La costante cinetica di associazione è calcolata utilizzando la formula:

$K_{a}=[PL]/[P]*[L]$ mentre la costante di dissociazione viene calcolata utilizzando la formula:

$K_{d}=[P]*[L]/[PL]$ La frazione di proteina complessata o frazione di saturazione ($\theta$) varia in base alla concentrazione di ligando per effetto della legge dell’azione di massa seguendo una curva iperbolica:

Frazione di saturazione: relazione tra la concentrazione del ligando e la concentrazione del complesso proteina/ligando in base alla legge di azione di massa

$[PL]={[Ptot]*[L] \over [L]+K_{d}}$ È possibile ottenere un grafico lineare utilizzando l'analisi di Scatchard arrivando ad ottenere la seguente relazione:

${B \over F}=-{B \over K_{d}}+{n \over K_{d}}$

dove $B$ è la concentrazione del complesso proteina/recettore, $F$ è la quantità di ligando libero e $n$ è il numero di siti di legame. Da cui è possibile creare un grafico che mette in relazione il rapporto tra la quantità di ligando legato e ligando libero ($B \over F$) rispetto alla quantità di ligando legato ($B$). Il numero di rette presenti nel grafico dipenderà dal numero e dal tipo di siti di legame presenti sul recettore.

Modulazione delle risposte recettoriali

Essendo il sistema ligando-recettore un equilibrio dinamico le cui condizioni sono continuamente regolate dalle stesse interazioni ligando-recettoriali la carenza, l'eccesso o la sovraesposizione del recettore al ligando possono perturbare la risposta ed il segnale generato dal recettore.

La modulazione della trasduzione del segnale avviene a 4 distinti livelli di controllo:

• Ricaptazione e feedback (retroazione): il ligando, una volta distaccatosi dal suo recettore, può essere ricaptato dalla cellula che lo ha rilasciato. La quantità di ligando ricaptato regola il rilascio successivo di ligando stesso: se la quantità ricaptata è insufficiente, verrà sintetizzato altro ligando, mentre se la quantità ricaptata è eccessiva, verrà diminuito il rilascio di ligando.
• Fosforilazione: questo segnale agisce a livello dell'interazione ligando-recettore. Le cellule, mediante processi di fosforilazione e defosforilazione recettoriale, sono in grado di modulare l'affinità del recettore per il ligando. Di solito, la fosforilazione del recettore induce una modificazione conformazionale nel recettore stesso il quale perde affinità per il proprio ligando. L'interazione è più breve, più difficile o meno duratura, perciò la risposta generata è minore.
• Desensitizzazione, downregulation (sottoregolazione) e upregulation (sovraregolazione). La desensitizzazione è il passo che precede la downregulation. I recettori, ancora tutti presenti a livello della membrana, perdono la capacità di trasdurre il segnale. A questo fa seguito la sottoregolazione: i recettori vengono legati da proteine (come la clatrina) e inglobati in specifiche vescicole all'interno della membrana. Tale processo viene definito internalizzazione e ha la funzione di diminuire il numero di recettori che possono legarsi al ligando, senza distruggere il recettore stesso. Poi, all'occorrenza, senza che così vi sia il bisogno di sintetizzarne di nuovi, i recettori potranno essere velocemente esposti sulla membrana. All'opposto della downregulation, si definisce la upregulation: in mancanza o in difetto di ligando, la cellula espone tutti i suoi recettori nel tentativo di captare tutto il ligando possibile.
• Ultimo livello di controllo è la modulazione di secondi messaggeri. Ciò è particolarmente importante nei recettori metabotropici. Variando l'attività di secondi messaggeri, è possibile regolare la risposta. L'adenilciclasi sintetizza cAMP, che è un secondo messaggero. L'attivazione di fosfodiesterasi porta alla degradazione del cAMP; diminuendo il cAMP diminuisce la possibilità di trasdurre il messaggio.

Recettori come bersagli dei farmaci

Molto spesso il farmaco è analogo al substrato di un enzima e si comporta come competitore, inibendo l'azione del substrato naturale in maniera irreversibile (l'aspirina sulla cicloossigenasi) o reversibile (es.: la neostigmina sull'acetilcolinesterasi).

Le due concezioni quindi sono leggermente diverse:

• nel primo caso, il recettore sovente si trova inserito in una membrana cellulare, che sia quella plasmatica, mitocondriale o nucleare
• nel secondo caso può anche trattarsi di un enzima o di altre molecole solute (pensiamo, per esempio, alle molecole presenti nel sangue).

Esempi di recettori per farmaci comuni

Recettori	Agonisti	Antagonisti
Colinergico nicotinico	Acetilcolina, Nicotina	Tubocurarina, $\alpha$-bungarotossina
$\beta$-adrenergico	Noradrenalina	Propranololo
Istaminergico ($H_{1}$)	Istamina	Mepiramina
Istaminergico ($H_{2}$)	Impromidina	Ranitidina
Oppiaceo ($\mu$)	Morfina	Naloxone
5-$HT_{2}$ (serotoninergico)	5-HT (serotonina)	Ketanserina
Dopaminergico ($D_{2}$)	Dopamina, bromocriptina	Clorpromazina
Insulina	Insulina	Sconosciuto
Estrogeni	Etinilestradiolo	Tamoxifene
Progesterone	Noretisterone	Danazolo

Altri progetti

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• Wikizionario
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Collegamenti esterni

• Recettore, su Treccani.it – Enciclopedie on line, Istituto dell'Enciclopedia Italiana.
• Recettore, in Universo del corpo, Istituto dell'Enciclopedia Italiana, 1998-2000.
• Recettore, in Enciclopedia della scienza e della tecnica, Istituto dell'Enciclopedia Italiana, 2007-2008.
• recettóre, su sapere.it, De Agostini.
• (EN) John A. Cooper, receptor, su Enciclopedia Britannica, Encyclopædia Britannica, Inc.
• (EN) Opere riguardanti Cell receptors, su Open Library, Internet Archive.